Né le 26 octobre 1973 à Kent, dans le Connecticut, Seth MacFarlane étudie l'animation à la Rhode Island School of Design avant d'être recruté à Hollywood pour travailler chez Hanna-Barbera sur des séries comme Johnny Bravo ou Le Laboratoire de Dexter. Il crée en 1999 la série animée Les Griffin, qui devient un phénomène culturel mondial, avant de développer American Dad! puis The Cleveland Show. Il passe au cinéma en 2012 avec Ted, comédie mettant en scène un ours en peluche vulgaire qu'il double lui-même aux côtés de Mark Wahlberg et Mila Kunis, immense succès au box-office. Il réalise ensuite Albert à l'ouest en 2014 puis Ted 2 en 2015, avant de créer et réaliser plusieurs épisodes de la série de science-fiction The Orville à partir de 2017. Il revient à son univers fétiche avec une série préquelle en prises de vues réelles pour Peacock, dont la deuxième saison est diffusée en mars 2026.
Sa formation à l'animation et son passage par les studios Hanna-Barbera ont façonné son goût pour la comédie référentielle et le gag visuel rapide. Il revendique également une fascination pour la comédie musicale classique et le crooner américain, qu'il interprète lui-même en tant que chanteur, ainsi qu'un attachement sincère à la science-fiction, qui trouve son aboutissement dans la série The Orville.
Seth MacFarlane développe une comédie satirique volontiers provocatrice et vulgaire, construite sur un humour référentiel dense qui puise abondamment dans la culture populaire américaine. Il conjugue ce goût pour l'irrévérence avec un respect sincère des genres qu'il détourne, qu'il s'agisse du buddy movie, du western ou du space opera.
Seth MacFarlane a été nommé à plusieurs reprises aux Golden Globes et aux Emmy Awards pour son travail télévisuel, en particulier pour Les Griffin.
Mark Wahlberg demeure son acteur fétiche depuis Ted, tout comme Mila Kunis. Paul Corrigan et Brad Walsh coécrivent et coproduisent avec lui l'ensemble de l'univers télévisuel de Ted depuis son adaptation en série.
L'amitié masculine inconditionnelle, souvent teintée d'immaturité prolongée, structure une grande partie de son œuvre. La satire de la culture populaire américaine et de ses codes, ainsi que le passage à l'âge adulte sans cesse retardé de ses personnages, reviennent également comme des motifs constants.