Né Jean Michael Saks le 8 novembre 1921 à New York, Gene Saks étudie à l'université Cornell puis sert dans la Marine américaine durant la Seconde Guerre mondiale, avant de se former à l'art dramatique à la New School for Social Research et à l'Actors Studio. Il commence sa carrière comme acteur avant de devenir cofondateur d'une coopérative théâtrale au Cherry Lane Theater, puis de basculer progressivement vers la mise en scène, signant en 1963 sa première production Broadway, Enter Laughing de Carl Reiner. Sa rencontre déterminante avec le dramaturge Neil Simon débute la même année, lorsque celui-ci lui demande son avis sur les répétitions de Barefoot in the Park avant sa création : leur collaboration se prolonge en 1967 lorsque Simon impose Saks comme réalisateur de l'adaptation cinématographique du même titre, avec Robert Redford et Jane Fonda, immense succès qui bat des records lors de sa sortie au Radio City Music Hall. Il enchaîne l'année suivante avec The Odd Couple, adaptation de la pièce qu'il avait lui-même mise en scène à Broadway, réunissant Jack Lemmon et Walter Matthau dans les rôles popularisés au théâtre par Walter Matthau et Art Carney. Il dirige ensuite la trilogie autobiographique de Neil Simon, Brighton Beach Memoirs, Biloxi Blues et Broadway Bound, à la fois sur scène et pour certaines au cinéma, avant de clore sa carrière de réalisateur avec l'adaptation télévisée de la comédie musicale Bye Bye Birdie en 1995.
Sa formation d'acteur, éprouvée sur scène avant sa reconversion à la mise en scène, façonne durablement sa direction d'acteurs et son attention scrupuleuse au rythme comique des dialogues. Sa rencontre avec Neil Simon en 1963, lorsque le dramaturge lui demande de critiquer une répétition de Barefoot in the Park, marque le début d'une collaboration de plusieurs décennies qui structure l'essentiel de sa carrière de metteur en scène et de réalisateur. Neil Simon lui-même explique préférer travailler avec Saks en raison d'une communauté de points de vue rare, résumant leur relation par la formule « mes instincts me disent dernièrement : va avec Gene ». Sa propre expérience d'acteur juif new-yorkais, issu d'un milieu proche de celui dépeint par Simon, nourrit sa compréhension intime des personnages et des situations que le dramaturge met en scène, en particulier dans sa trilogie autobiographique.
Gene Saks privilégie une direction d'acteurs centrée sur le personnage et une précision du minutage comique héritée de son expérience de comédien, une approche qui séduit durablement Neil Simon tout au long de leur collaboration. Il adapte fidèlement au cinéma des pièces qu'il a souvent déjà mises en scène sur Broadway, conservant l'essentiel de la construction scénique tout en ouvrant ponctuellement l'action à des décors urbains new-yorkais, comme dans The Odd Couple. Sa capacité à guider des comédiens réputés difficiles, tels Walter Matthau, dont il gère la réputation de « Prima Donna » avec diplomatie, témoigne d'un savoir-faire reconnu dans la gestion de plateaux dominés par de fortes personnalités. Il alterne avec aisance entre comédie pure et mélodrame plus grave, notamment dans la trilogie autobiographique de Simon, où l'humour côtoie des sujets aussi sombres que la Seconde Guerre mondiale.
Gene Saks remporte trois Tony Awards du meilleur metteur en scène, pour la comédie musicale I Love My Wife ainsi que pour Brighton Beach Memoirs et Biloxi Blues de Neil Simon. Sa dernière production Broadway, Barrymore, vaut à son interprète Christopher Plummer le Tony Award en 1997. Cactus Flower, qu'il réalise avec Goldie Hawn, permet à cette dernière de remporter l'Oscar de la meilleure actrice dans un second rôle. The Odd Couple, film emblématique de sa carrière, est aujourd'hui considéré comme un classique incontournable de la comédie américaine et figure parmi ses œuvres les mieux notées par la critique.
Le dramaturge Neil Simon reste son collaborateur le plus déterminant sur près de trois décennies, aussi bien à Broadway qu'au cinéma, de Barefoot in the Park à Brighton Beach Memoirs. Les acteurs Jack Lemmon et Walter Matthau tournent ensemble sous sa direction dans The Odd Couple, duo dont la complicité réelle nourrit la chimie du film. Il épouse l'actrice Bea Arthur, avec qui il a deux fils, avant de se remarier avec Keren Victoria Ettlinger. Julie Andrews et Marcello Mastroianni tournent sous sa direction dans son avant-dernier film, A Fine Romance, en 1992.
La comédie de couple et de cohabitation forcée, incarnée par le duo mésapparié de The Odd Couple, constitue l'un des motifs les plus emblématiques de sa filmographie. L'autobiographie et la mémoire familiale, explorées à travers la trilogie de Neil Simon consacrée à son propre passage à l'âge adulte durant la Seconde Guerre mondiale, occupent une place centrale dans ses œuvres les plus personnelles. La comédie de mœurs new-yorkaise, ancrée dans un univers juif et intellectuel qu'il connaît intimement, structure l'ensemble de sa collaboration avec Neil Simon. Enfin, le passage de la scène à l'écran, qu'il pratique à de nombreuses reprises en adaptant ses propres mises en scène théâtrales, constitue une signature méthodologique constante de sa carrière.