Né le 10 juillet 1983 à Los Angeles, Charlie McDowell est le fils de l'acteur britannique Malcolm McDowell et de l'actrice américaine Mary Steenburgen, remariée par la suite à l'acteur Ted Danson. Il se fait d'abord connaître pour son compte Twitter humoristique, qu'il transforme en 2013 en un livre, Dear Girls Above Me, avant de se consacrer pleinement à la réalisation après avoir obtenu un master de réalisation à l'AFI Conservatory en 2006. Son court métrage comique Bye Bye Benjamin le fait remarquer, puis il signe en 2014 son premier long métrage, le thriller de science-fiction The One I Love, présenté en ouverture au Festival de Sundance et porté par Mark Duplass, Elisabeth Moss et son propre beau-père Ted Danson. Il enchaîne en 2017 avec The Discovery, film romantique et fantastique interprété par Rooney Mara, alors sa compagne, aux côtés de Jason Segel et Robert Redford, également présenté à Sundance avant sa distribution mondiale par Netflix. En 2022, il réalise, coécrit et coproduit Windfall, thriller à huis clos porté par Jesse Plemons, Lily Collins, devenue son épouse, et Jason Segel, sorti sur Netflix. Entre ces projets, il dirige également des épisodes de séries télévisées, dont Silicon Valley, et développe pendant un temps l'adaptation en série pour FX du roman Zero K de Don DeLillo.
Ayant grandi dans une famille d'artistes reconnus, entre son père Malcolm McDowell et sa mère Mary Steenburgen, Charlie McDowell revendique avoir grandi dans un environnement familial étonnamment ordinaire malgré la notoriété de ses proches, ce qui nourrit son approche intimiste de la mise en scène. Son passage par l'AFI Conservatory, l'une des écoles de cinéma les plus prestigieuses des États-Unis, façonne sa maîtrise technique et son goût pour des dispositifs narratifs resserrés. Le cinéma de suspense classique, notamment celui d'Alfred Hitchcock, infuse directement des films comme Windfall, dont le générique d'ouverture et la partition musicale évoquent volontairement Vertigo ou Le Crime était presque parfait. Sa collaboration rapprochée avec l'acteur et scénariste Jason Segel, qui coécrit l'histoire originale de Windfall avec lui, nourrit également son inspiration la plus récente.
Charlie McDowell privilégie des dispositifs resserrés, souvent centrés sur un lieu unique et un nombre très restreint de personnages, comme le montrent aussi bien The One I Love que Windfall. Son écriture visuelle mêle volontiers les codes du thriller psychologique à une touche de fantastique ou de science-fiction, qui vient perturber le naturalisme apparent de ses situations de départ. Il travaille avec un sens aigu de l'ambiguïté morale, refusant de désigner clairement des personnages entièrement bons ou mauvais, ce qui confère à ses films une tension psychologique constante. Sur Windfall, il pousse cette logique jusqu'au bout en refusant de nommer ses trois personnages principaux, crédités uniquement comme Nobody, CEO et Wife, une manière d'universaliser leur conflit.
The One I Love, son premier long métrage, remporte une mention spéciale du San Francisco Film Critics Circle lors de sa sortie en 2014. Ses trois longs métrages, The One I Love, The Discovery et Windfall, ont tous été sélectionnés dans de grands festivals internationaux, notamment Sundance et le Festival de Toronto, contribuant à asseoir sa réputation de cinéaste indépendant exigeant au sein du système hollywoodien.
L'acteur et scénariste Jason Segel devient l'un de ses collaborateurs les plus proches, d'abord en tant qu'interprète de The Discovery puis en cosignant avec lui l'histoire originale de Windfall, qu'il coproduit et interprète également. Son épouse, l'actrice Lily Collins, produit et interprète Windfall à ses côtés. Rooney Mara, avec qui il a été en couple durant plusieurs années, tient le rôle principal de The Discovery. Le duo de compositeurs Danny Bensi et Saunder Jurriaans signe la musique de plusieurs de ses films, notamment The One I Love et Windfall.
Les couples confrontés à une situation qui menace de révéler la vérité sur leur relation, qu'il s'agisse d'un dispositif surnaturel dans The One I Love ou d'une expérience scientifique dans The Discovery, structurent l'essentiel de sa filmographie. La question de la richesse, du pouvoir et de leurs dérives, incarnée par le personnage de PDG technologique de Windfall, occupe une place centrale dans son travail le plus récent. Le huis clos, comme dispositif narratif permettant d'intensifier la tension entre un nombre restreint de personnages, revient enfin comme une signature esthétique constante de son cinéma.