Née à New York et brièvement élevée à Cincinnati avant de grandir à Redlands, en Californie, Sera Gamble est diplômée de la UCLA School of Theater, Film and Television. Elle débute comme actrice de théâtre, notamment dans les productions de Will Strip for Food à Los Angeles et Dublin, avant de coproduire et interpréter Eve of Paradise, écrit et mis en scène par Raelle Tucker, sa partenaire d'écriture avec laquelle elle publie également des nouvelles littéraires dans plusieurs revues et anthologies. En 2003, le duo participe au concours Project Greenlight et atteint la finale, ce qui lui permet de rencontrer le scénariste John McNamara. Elle rejoint l'équipe de scénaristes de Supernatural dès sa première saison, contribuant à une trentaine d'épisodes, devient productrice exécutive à la cinquième saison, puis showrunneuse à la sixième, poste qu'elle occupe jusqu'à son départ en 2012. Elle cocrée avec McNamara la série Aquarius pour NBC en 2015, puis The Magicians pour Syfy la même année, adaptation de la saga littéraire de Lev Grossman. En 2018, elle rejoint Greg Berlanti comme coshowrunneuse sur You, adaptation du roman de Caroline Kepnes pour Lifetime puis Netflix, dont elle devient l'unique showrunneuse à partir de la deuxième saison.
Fan revendiquée d'horreur, de fantastique et de contes de fées dès l'enfance, Sera Gamble explique avoir grandi en quête de récits fantastiques mettant en scène des personnages qui lui ressemblaient, une frustration qui nourrit directement son approche des genres qu'elle développe aujourd'hui. Sa formation d'actrice et d'autrice de fiction littéraire, publiée dans des anthologies consacrées à l'érotisme et au gothique, façonne une écriture attentive à la noirceur psychologique de ses personnages. Sa collaboration de longue date avec Greg Berlanti sur You, initiée alors que la série n'était pas encore commandée, révèle également son goût pour les thrillers à la frontière du glaçant et du romantique.
En tant que showrunneuse, Sera Gamble privilégie des récits de genre sombres, mêlant fantastique, horreur et thriller psychologique, avec une attention particulière portée à la noirceur des personnages principaux. Sur You, elle explore la psyché d'un tueur obsessionnel avec un point de vue narratif dérangeant qui invite le spectateur à une identification trouble. Son expérience acquise sur Supernatural, série de genre au long cours, lui confère une maîtrise reconnue de la construction narrative sur plusieurs saisons.
Elle n'a pas à ce jour été personnellement distinguée par les grandes cérémonies telles que les Oscars ou les Emmy Awards, mais You, série qu'elle showrunne depuis 2018, connaît un succès public et critique international considérable pour Netflix. Sa participation en 2003 au concours Project Greenlight, où elle atteint la finale avec Raelle Tucker, marque le point de départ officiel de sa reconnaissance professionnelle.
Elle cocrée The Magicians et Aquarius avec le scénariste John McNamara, rencontré grâce au concours Project Greenlight. Elle codirige You aux côtés de Greg Berlanti, showrunneur et créateur de la série, avec lequel elle développe le projet dès son adaptation du roman de Caroline Kepnes.
L'obsession et la manipulation psychologique, incarnées par le personnage de Joe Goldberg dans You, structurent l'ensemble de son travail le plus récent. Le surnaturel et le fantastique, traités avec une noirceur assumée, traversent également ses œuvres antérieures, de Supernatural à The Magicians. La représentation de personnages complexes et souvent moralement ambigus complète enfin sa signature de showrunneuse.