Née le 18 mars 1981 à Paris, Mona Achache grandit dans une famille marquée par la création : sa mère, Carole Achache, était écrivaine et photographe, et son père, Jean Achache, réalisateur et scénariste. Après une scolarité littéraire et théâtrale, elle devient assistante à la mise en scène puis scripte sur des fictions et des documentaires. Devenue mère à vingt ans, elle réalise en 2004 un premier documentaire consacré à la naissance, Alma et les autres, puis signe en 2005 et 2007 deux courts métrages remarqués, Suzanne et Wawa. Son premier long métrage, Le Hérisson, adapté du roman de Muriel Barbery, sort en 2009 en France puis dans plus de trente pays, et lui vaut une reconnaissance internationale immédiate. Elle réalise ensuite le téléfilm Bankable pour Arte en 2012, avant de signer son deuxième long métrage, Les Gazelles, sorti début 2014. En 2023, elle bouleverse la critique avec Little Girl Blue, documentaire hybride consacré à sa mère disparue, qui obtient une reconnaissance unanime, du Festival de Cannes jusqu'aux César.
Sa grand-mère paternelle, la psychanalyste Suzanne Achache-Wiznitzer, elle-même enfant de déporté, occupe une place centrale dans son œuvre : elle lui consacre à la fois son premier court métrage, Suzanne, et le film Cœurs vaillants en 2022. Le cinéaste japonais Yasujirō Ozu, dont le nom est directement repris pour un personnage du Hérisson, constitue une référence assumée. Le travail sur la mémoire familiale et les secrets transmis de génération en génération, hérité de sa propre histoire, irrigue une large part de son cinéma, en particulier Little Girl Blue.
Mona Achache privilégie une mise en scène sensible, attentive aux points de vue de l'enfance et à l'intime, qu'elle mêle volontiers à des dispositifs formels originaux. Dans Le Hérisson, elle choisit ainsi de remplacer le journal intime du roman original par un dispositif de caméscope amateur, imaginant même une séquence inédite absente du livre. Dans Little Girl Blue, elle pousse plus loin l'expérimentation en faisant incarner sa mère disparue par l'actrice Marion Cotillard, brouillant les frontières entre documentaire et fiction. Cette porosité entre les genres, entre mémoire personnelle et matière cinématographique, constitue la signature la plus reconnaissable de son travail.
Le Hérisson est récompensé en 2009 au Festival international du film du Caire, où il obtient la Pyramide d'argent, le prix de la meilleure réalisation, un prix spécial et le prix FIPRESCI, ainsi que le prix du public au Festival de Valladolid et le Golden Space Needle au Festival de Seattle. Little Girl Blue obtient en 2023 le prix Louis-Delluc du meilleur film puis, en 2024, le César du meilleur documentaire, après avoir été présenté en séances spéciales au Festival de Cannes.
Marion Cotillard prête sa voix et son image à Carole Achache dans Little Girl Blue, une collaboration qui marque durablement le film. Mona Achache travaille également avec l'actrice Josiane Balasko, tête d'affiche du Hérisson.
La transmission familiale, entre secrets enfouis et blessures transgénérationnelles, occupe une place centrale dans son œuvre, de Suzanne à Little Girl Blue. Le regard de l'enfance sur un monde d'adultes parfois médiocre ou incompréhensible traverse également Le Hérisson. L'engagement pour la place des femmes dans le cinéma, qu'elle défend au sein du collectif 50/50, complète enfin son parcours de cinéaste.