Né le 20 mars 1966 à Berkeley, en Californie, fils d'un historien de l'art et directeur de musée et d'une dessinatrice technique, Michael Chadbourne Mills étudie à la Cooper Union de New York avant de se faire connaître comme graphiste, réalisant des pochettes d'albums pour les Beastie Boys, Beck ou Sonic Youth, ainsi que des clips musicaux pour Moby, Yoko Ono ou le groupe Air, qui baptise l'un de ses morceaux en son honneur. Il signe en 2005 son premier long métrage, Thumbsucker, avant de réaliser en 2007 le documentaire Does Your Soul Have a Cold?, consacré à l'introduction des antidépresseurs dans la culture japonaise, présenté au festival SXSW. Il connaît sa véritable reconnaissance critique avec Beginners (2010), inspiré par son propre père qui révèle son homosexualité à soixante-quinze ans après la mort de son épouse, qui vaut à Christopher Plummer l'Oscar du meilleur second rôle masculin. Il poursuit avec 20th Century Women (2016), portrait de sa propre adolescence porté par Annette Bening, Greta Gerwig et Elle Fanning, qui lui vaut une nomination à l'Oscar du meilleur scénario original, puis C'mon C'mon (2021) avec Joaquin Phoenix.
Mills cite comme influences majeures Alain Resnais, François Truffaut, Yasujirō Ozu, Ermanno Olmi, Woody Allen et Jim Jarmusch, cinéastes dont la sensibilité intimiste et la construction narrative fragmentée transparaissent dans son propre cinéma. Sa vie personnelle constitue une source d'inspiration directe et assumée pour l'essentiel de sa filmographie : la mort de sa mère d'un cancer en 1999, suivie du coming out de son père six mois plus tard puis de sa propre mort quelques années après, façonne directement Beginners, tandis que sa propre adolescence et sa relation à sa mère nourrissent 20th Century Women. Sa formation de graphiste designer irrigue également son goût pour le montage d'archives et d'objets du quotidien, qu'il insère régulièrement dans ses films comme des fragments d'histoire personnelle et collective.
Mills développe un cinéma intimiste et autobiographique, structuré autour de montages d'images d'archives, d'objets ou de moments historiques qui viennent éclairer la vie intérieure de ses personnages. Sa mise en scène privilégie une tendresse sans sentimentalisme excessif, refusant les facilités mélodramatiques pour aborder des sujets aussi sensibles que le deuil, l'identité sexuelle ou les rapports intergénérationnels. Il excelle dans la direction d'acteurs, obtenant des performances récompensées ou saluées de la part de comédiens confirmés, et construit ses récits comme des lettres d'amour adressées à des figures réelles de sa propre existence, qu'il s'agisse de son père ou des femmes qui l'ont élevé.
Christopher Plummer remporte l'Oscar du meilleur acteur dans un second rôle pour sa performance dans Beginners en 2011, sous la direction de Mike Mills. Ce dernier obtient par ailleurs une nomination à l'Oscar du meilleur scénario original en 2017 pour 20th Century Women, film également salué par de nombreuses récompenses critiques à sa sortie.
Son ex-épouse, l'artiste et réalisatrice Miranda July, dont il s'est séparé en 2022 tout en continuant de coparenter leur enfant né en 2012, a partagé une grande partie de sa vie créative et personnelle. Christopher Plummer, révélé dans son rôle le plus marquant par Beginners, ainsi que Joaquin Phoenix, tête d'affiche de C'mon C'mon, comptent parmi ses interprètes les plus notables.
Le deuil et la transformation identitaire tardive, en particulier à travers la figure paternelle, constituent le fil conducteur le plus identifiable de son œuvre, de Beginners à 20th Century Women. Les relations mère-fils et l'émancipation féminine, souvent situées dans un contexte historique précis, occupent également une place centrale dans sa filmographie. Mills s'intéresse enfin à la transmission intergénérationnelle et à la manière dont les objets et les souvenirs du quotidien racontent, mieux que les mots, l'histoire intime d'une famille.