Brandon Jeffords débute sa carrière dans l'animation au sein du département artistique du studio Reel FX, où il travaille sur des publicités et des téléfilms d'animation. Il devient ensuite artiste de story-board pour Nickelodeon Animation Studios sur les séries Kung Fu Panda: The Legend of Awesomeness et The Looney Tunes Show, avant de rejoindre Sony Pictures Animation, où il est chef du récit sur Cloudy with a Chance of Meatballs 2 puis sur Smurfs: The Lost Village. En 2021, il fait ses débuts de réalisateur en coréalisant avec Kirk DeMicco le film musical animé Vivo, avec des chansons originales de Lin-Manuel Miranda, distribué par Netflix. Il réalise ensuite Bye Bye Bunny, premier long métrage musical animé consacré aux Looney Tunes pour Warner Bros, dont la sortie est finalement annulée à la suite de la fusion entre Warner Bros Discovery. Il contribue par ailleurs comme artiste de story-board à des films tels que The Super Mario Bros. Movie et The Mitchells vs. the Machines.
Sa spécialisation dans la mise en scène de séquences musicales animées, développée dès ses débuts chez Nickelodeon et Sony, nourrit directement son approche de la réalisation, centrée sur l'intégration organique de la musique au récit.
Brandon Jeffords privilégie une animation musicale expressive, où la chanson devient un véritable moteur narratif et émotionnel, dans la continuité de son travail de longue date comme artiste de story-board spécialisé dans les séquences chantées.
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Kirk DeMicco, réalisateur de The Croods, a coréalisé avec lui Vivo, son premier long métrage en tant que metteur en scène.
La musique comme vecteur d'émotion et de narration, ainsi que les récits de personnages marginaux en quête de connexion avec les autres, reviennent constamment dans son travail de story-board et de réalisation.