Riley est une fille de onze ans qui vit à San Francisco et dont la tête abrite cinq émotions personnifiées : Joie, Tristesse, Peur, Dégoût et Colère. Quand la famille déménage à San Francisco, Riley est bouleversée et Joie et Tristesse se retrouvent accidentellement éjectées du «quartier général» — le siège des émotions — et perdues dans les méandres de la mémoire à long terme. Pendant que les émotions restantes tentent de gérer Riley sans Joie et Tristesse, ces deux-là traversent des paysages mentaux extraordinaires pour rentrer avant que la personnalité de Riley ne s'effondre définitivement.