Nathan Drake, jeune barman doué mais débrouillard, est recruté par le chasseur de trésors chevronné Victor Sullivan pour l'aider à retrouver l'or perdu de Magellan, disparu depuis cinq siècles. Cette quête est aussi une façon pour Nathan de suivre les traces de son frère disparu, obsédé depuis l'enfance par cette légende. Traversant plusieurs continents et affrontant des rivaux impitoyables, les deux hommes vont devoir apprendre à se faire confiance pour percer les énigmes qui les séparent encore de la fortune tant convoitée.