Pour la première fois de leur longue histoire de poursuites sans merci, Tom le chat et Jerry la souris se retrouvent contraints d'unir leurs forces — et même de parler — après que leurs propriétaires ont déménagé et les ont abandonnés. Perdus dans la ville, ils font la rencontre de Robyn, une petite orpheline qui fuit sa tutrice avide et cherche à retrouver son père parti au loin. Les deux ennemis d'une vie décident de l'aider dans sa quête, formant un trio improbable au cœur d'une aventure qui les sort de leur quotidien de chat et souris pour les plonger dans un vrai conte initiatique. C'est le seul long métrage dans lequel le duo iconique parle véritablement.