Dans le Harlem des années trente, le Cotton Club est le cabaret le plus en vogue de New York, où se croisent politiciens, vedettes et dangereux gangsters. Dixie Dwyer, un trompettiste de jazz talentueux, se retrouve malgré lui sous la protection d'un parrain de la pègre locale. En parallèle, un jeune danseur noir tente de faire carrière au club malgré le racisme ambiant de l'époque. Leurs destins tragiques vont s'entremêler sur fond de musique de jazz frénétique et de règlements de comptes sanglants.