À sa sortie de prison, Jake Blues retrouve son frère Elwood et apprend que l'orphelinat catholique de leur enfance est sur le point de fermer pour cause de dettes impayées. Convaincus d'avoir reçu une « mission sacrée de Dieu », les deux frères en costume noir décident de reformer leur ancien groupe de Rhythm and Blues pour récolter l'argent nécessaire. Leur périple routier vire rapidement au chaos alors qu'ils se mettent à dos la police locale, un groupe néo-nazi et une ex-fiancée armée jusqu'aux dents. S'ensuit une folle course-poursuite musicale à travers tout le pays.