Au lendemain de la mort de son père, Sal Paradise, un jeune écrivain new-yorkais, rencontre Dean Moriarty, un ex-taulard au charme magnétique marié à la très jeune Marylou. Entre l'écrivain introspectif et le rebelle assoiffé de liberté, l'amitié est immédiate et fusionnelle. Décidés à fuir le conformisme de la vie moderne, ils se lancent dans un voyage frénétique à travers les routes américaines, coupés de toute attache. Au rythme des rencontres et des expériences extrêmes, leur quête d'absolu va redéfinir leur existence à jamais.