John Rambo, toujours hanté par ses souvenirs de la guerre du Vietnam, mène une vie paisible dans un monastère bouddhiste en Thaïlande. Mais son ancien colonel, Trautman, est capturé par les Soviétiques en Afghanistan, et Rambo décide de partir à son secours. Il doit s'allier aux moudjahidines afghans pour combattre l'armée rouge dans un conflit impitoyable. Le film est une course contre la montre pour sauver son ami, dans un contexte géopolitique tendu.