Ashitaka, un jeune prince, est maudit après avoir tué un dieu-sanglier transformé en démon par la haine des hommes. Sa quête de guérison le mène dans une forêt ancienne déchirée entre les dieux animaux qui la protègent et les humains qui cherchent à l'exploiter. Il y rencontre San, une jeune fille élevée par les loups qui combat aux côtés des créatures de la forêt. Pris entre deux mondes irréconciliables, Ashitaka cherche une voie de paix dans un conflit qui semble inévitable.