Dans le Mississippi des années trente, pendant la Grande Dépression, trois prisonniers enchaînés s'évadent d'un pénitencier agricole. Menés par le charismatique Ulysses Everett McGill, ils se lancent dans une folle cavale pour retrouver un prétendu trésor caché. En chemin, leur périple se transforme en une odyssée picaresque peuplée de personnages excentriques et de situations surréalistes. Ils deviennent sans le vouloir des stars de la musique country locale alors que la police est à leurs trousses.