Dans la ville de Monstropolis, les monstres font tourner leur économie grâce à l'électricité produite par les cris d'effroi des enfants humains. Sulli et son meilleur ami Bob travaillent pour Monstres & Cie, la principale société de production de terreur — Sulli étant le meilleur "effrayeur" de l'entreprise. Tout bascule le jour où Boo, une petite fille de deux ans, franchit accidentellement la porte qui sépare le monde des monstres de celui des humains. Convaincus que les enfants sont mortellement toxiques pour les monstres, ils doivent la cacher et la ramener chez elle avant que les autorités ne les découvrent.