Cady Heron, seize ans, n'a connu que l'éducation à domicile en Afrique, où ses parents zoologistes menaient leurs recherches, jusqu'à son arrivée dans un lycée américain pour la première fois. Elle y découvre un écosystème social aussi complexe et hiérarchisé que la savane africaine qu'elle vient de quitter, dominé par "Les Plastiques", trio de reines de beauté et de popularité mené par la redoutable Régine George. Manipulée pour infiltrer ce clan et le faire tomber, Cady va progressivement perdre de vue ses propres valeurs en se transformant en ce qu'elle devait combattre. Cette comédie sarcastique et brillante de Tina Fey est devenue un classique culte de la culture adolescente américaine.