La suite directe des aventures de la famille Indestructible reprend exactement là où le premier film s'était arrêté. Cette fois, c'est Hélène — Elastigirl — qui est mise en avant pour mener une campagne de réhabilitation des supers-héros aux yeux du public, pendant que Bob reste à la maison pour s'occuper des trois enfants. Mais une mystérieuse super-vilaine, l'Hypnomobile, dont les lunettes hypnotiques manipulent les esprits, sème le chaos. Entre la mission d'Hélène, les crises de bébé Jack-Jack et les responsabilités nouvelles de Bob, les Indestructibles n'ont jamais autant eu besoin d'être une vraie famille.