Joe et Averell, respectivement le plus âgé et le plus jeune des célèbres frères Dalton, décident de dévaliser une banque pour faire plaisir à leur mère, redoutable matriarche du clan familial. Après une évasion de prison rocambolesque, les quatre frères traversent la frontière mexicaine à la recherche d'un mystérieux sombrero magique censé leur garantir la réussite de leurs projets criminels. Leur parcours chaotique est semé d'embûches, entre maladresses en série et poursuite acharnée du légendaire cow-boy Lucky Luke. Le film transpose sur un mode volontairement burlesque et déjanté l'univers de la célèbre bande dessinée dont il s'inspire.