À la fin du XIXe siècle, la famille Sourkovitz, une lignée de souris juives russes, décide de fuir les pogroms perpétrés par les chats dans leur pays natal pour émigrer vers les États-Unis, terre de liberté promise où l'on dit que les rues sont pavées de fromage. Malheureusement, durant une terrible tempête au cours de la traversée de l'océan Atlantique, le jeune et naïf Fievel est séparé de ses parents et se retrouve jeté par-dessus bord. Arrivé seul dans le port de New York à l'intérieur d'une bouteille à la mer, il doit affronter l'immensité et les dangers de la ville américaine. Déterminé et courageux, il se lance dans une quête désespérée pour retrouver les siens au milieu de la jungle urbaine.