Devenu une figure publique après avoir révélé son identité, Tony Stark subit une pression croissante du gouvernement américain, qui exige qu'il partage sa technologie d'armure. Parallèlement, il doit affronter un empoisonnement progressif causé par le réacteur alimentant son cœur artificiel. Un nouvel ennemi, Ivan Vanko, animé par une vengeance familiale, s'associe à un rival industriel pour détruire Iron Man. Stark doit trouver un nouvel élément capable de le sauver tout en protégeant ceux qu'il aime.