Hellboy, démon élevé depuis l'enfance par une agence secrète luttant contre les forces occultes, doit affronter une ancienne sorcière médiévale revenue d'entre les morts pour anéantir l'humanité. Tiraillé entre sa nature démoniaque et son attachement aux humains qui l'ont élevé, il doit choisir son camp dans un affrontement aux enjeux apocalyptiques. Son enquête le confronte à des créatures monstrueuses et à des révélations troublantes sur son propre destin. Le film mêle action brutale et mythologie occulte dans un univers visuel résolument sombre.