Trois parapsychologues new-yorkais excentriques, récemment licenciés de leur université, décident de monter leur propre entreprise de chasse aux fantômes pour exploiter commercialement leurs recherches sur le paranormal. Alors que New York connaît une recrudescence inexpliquée d'activité surnaturelle, les Ghostbusters deviennent rapidement les héros improbables de la ville, jusqu'à ce qu'ils découvrent qu'une menace bien plus ancienne et dévastatrice se prépare à travers l'appartement d'une jeune femme possédée par une force démoniaque millénaire.