Joel Barish est un homme timide, mélancolique et solitaire, dont le cœur est brisé lorsqu'il découvre que sa compagne excentrique, Clementine, a fait effacer de sa mémoire tous les souvenirs de leur liaison tumultueuse grâce à un procédé scientifique révolutionnaire. Désespéré et piqué au vif, Joel décide de subir la même intervention médicale secrète auprès de la clinique Lacuna pour oublier Clementine à son tour. Cependant, alors que le processus d'effacement commence durant son sommeil, Joel voit défiler ses souvenirs d'amour et réalise qu'il aime toujours profondément la jeune femme. Il engage alors une course contre la montre désespérée au cœur de son propre inconscient pour dissimuler Clementine dans les recoins secrets de sa mémoire et stopper la machine.