Will Graham, agent du FBI spécialisé dans le profilage criminel, a dû faire appel au génie monstrueux du docteur Hannibal Lecter pour arrêter ce dernier des années auparavant, au prix de son propre équilibre mental. Sorti d'une retraite forcée, il est sollicité pour traquer un nouveau tueur en série surnommé le Dragon Rouge, dont les meurtres rituels défient toute logique conventionnelle. Pour avancer dans son enquête, il doit renouer avec Lecter, toujours incarcéré et toujours dangereux. Le film plonge dans les méandres d'un duel psychologique redoutable entre un profiler hanté et deux esprits criminels d'une sophistication effrayante.