Pour éliminer un témoin clé qui s'apprête à témoigner contre un puissant parrain de la mafia, un tueur à gages parvient à introduire une cargaison de centaines de serpents venimeux et agressifs dans la soute d'un avion de ligne à destination de Los Angeles. Libérés en plein vol grâce à un dispositif à minuterie, les reptiles envahissent rapidement la cabine, semant une terreur indescriptible parmi les passagers et tuant les pilotes. L'agent du FBI Nel Neville, chargé de protéger le témoin, prend alors la tête de la survie à bord aux côtés du personnel de cabine. Ensemble, ils vont devoir lutter contre les morsures mortelles et tenter de poser l'appareil en perdition.