Après une tragédie personnelle qui le plonge dans le désespoir, Wade Wilson tente de se reconstruire en rejoignant les X-Men et en prenant sous son aile un jeune mutant en difficulté nommé Russell. Leur route croise celle de Cable, un soldat venu du futur bien décidé à éliminer l'adolescent pour empêcher un drame à venir. Deadpool constitue alors une équipe de mutants improbable, baptisée X-Force, pour protéger Russell et déjouer les plans de Cable. Entre action débridée et humour toujours aussi corrosif, le film approfondit l'humanité derrière le masque du mercenaire.