Wade Wilson, ancien militaire devenu mercenaire, voit sa vie basculer lorsqu'il est diagnostiqué d'un cancer en phase terminale. Il accepte de se soumettre à une expérience clandestine censée le guérir, mais celle-ci le transforme en un être doté d'une capacité de régénération extraordinaire, au prix d'une défiguration permanente. Sous le nom de Deadpool, il part en quête de vengeance contre l'homme responsable de sa mutation, tout en tentant de reconquérir Vanessa, l'amour de sa vie. Armé d'un humour ravageur et d'un goût prononcé pour l'autodérision, il redéfinit à sa manière les codes du film de super-héros.