Barry Seal, un pilote de ligne chevronné de la TWA, s'ennuie profondément dans sa routine professionnelle et cherche un moyen de pimenter son existence. Sa vie bascule lorsqu'il est recruté par la CIA à la fin des années 1970 pour effectuer des missions de reconnaissance secrètes au-dessus de l'Amérique centrale. Profitant de ses vols clandestins, il attire rapidement l'attention du tristement célèbre cartel de Medellín, qui lui propose de convoyer des tonnes de cocaïne vers le sol américain. Devenu richissime mais pris au piège entre le gouvernement américain, la DEA et les barons de la drogue, Barry se lance dans l'une des opérations d'infiltration les plus folles et dangereuses de l'histoire des États-Unis.