Plus de dix ans après les événements du premier film, Jake Sully et Neytiri vivent en paix sur la lune de Pandora, entourés de leur famille désormais élargie. Mais la menace que représentait le colonel Quaritch et la R.D.A. ressurgit, forçant les Sully à fuir leur clan d'origine pour trouver refuge auprès du peuple Metkayina, qui vit en harmonie avec l'océan. Là, Jake et les siens doivent apprendre les usages et les traditions de ce nouveau clan marin pour espérer y être acceptés et protéger leur famille. Confrontés à un ennemi déterminé à les traquer jusqu'au bout du monde, les Sully vont devoir combattre pour rester unis et sauver Pandora d'une nouvelle invasion.