Evelyn Salt est une agente de la CIA respectée et dévouée qui voit sa vie basculer lors de l'interrogatoire d'un transfuge russe mourant. Ce dernier affirme qu'un complot de taupes dormantes russes s'apprête à détruire l'Amérique et accuse Salt d'être elle-même l'une de ces espionnes infiltrées de longue date. Traquée par ses propres collègues qui refusent de croire à son innocence, elle n'a d'autre choix que de prendre la fuite en utilisant toutes ses compétences d'élite pour survivre. Une course contre la montre impitoyable s'engage alors pour l'agente en cavale qui tente de protéger son mari tout en dissimulant sa véritable identité au reste du monde.