Harry et Sally se croisent pour la première fois lors d'un trajet en voiture partagé, persuadés tous deux qu'une amitié sincère entre un homme et une femme est impossible. Au fil des années, leurs chemins se recroisent à plusieurs reprises à New York, leur relation évoluant progressivement vers une véritable complicité amicale. Cette amitié, nourrie de longues conversations sur l'amour et les relations, se heurte peu à peu à des sentiments plus ambigus. Le film interroge avec humour la frontière ténue entre amitié sincère et attirance amoureuse.