La vie secrète que mènent nos animaux de compagnie une fois que nous laissons la maison pour partir au travail ou à l'école est pleine de surprises. Max, un terrier gâté, voit son quotidien bouleversé lorsque sa maîtresse rapporte à la maison un gros chien bâtard nommé Duke. Les deux canidés vont devoir s'allier malgré leurs différends lorsqu'ils se retrouvent perdus dans les rues de New York. Face à une armée d'animaux abandonnés, leur périple pour rentrer chez eux s'annonce particulièrement mouvementé.