Malcolm Turner, agent du FBI, enquête sur un trafic de drogue. Pour se rapprocher de la petite amie de son suspect, il se déguise en Big Momma, une grand-mère excentrique. Alors qu'il s'installe dans sa maison, il découvre que sa mission est plus compliquée que prévu, entre quiproquos, situations absurdes et liens qui se créent avec la famille de sa cible.