Né Seth Jared Greenberg le 4 janvier 1976 à Rockville Centre dans l'État de New York, Seth Grahame-Smith grandit dans le Connecticut avant d'étudier le cinéma à l'Emerson College de Boston. Il s'installe ensuite à Los Angeles où il travaille dans la production télévisuelle avant de publier plusieurs ouvrages satiriques, dont How to Survive a Horror Movie en 2007. Sa carrière littéraire explose avec Pride and Prejudice and Zombies en 2009 puis Abraham Lincoln, Vampire Hunter en 2010, deux best-sellers du New York Times qui popularisent le genre du mash-up littéraire. Ces succès lui ouvrent les portes du cinéma en tant que scénariste : il adapte lui-même Abraham Lincoln, Vampire Hunter pour Timur Bekmambetov en 2012, puis signe le scénario de Dark Shadows pour Tim Burton la même année. Il cofonde avec David Katzenberg la société Katzsmith Productions, à travers laquelle il développe de nombreux projets, et cosigne le scénario du Lego Batman Movie en 2017. Bien qu'annoncé à plusieurs reprises pour passer à la réalisation, notamment sur le film de super-héros The Flash puis sur un remake de Something Wicked This Way Comes, il se retire finalement de ces deux projets avant le tournage et n'a, à ce jour, jamais réalisé de long métrage sorti en salles.
Grand amateur de culture populaire depuis l'enfance, Seth Grahame-Smith puise son inspiration dans le croisement entre la littérature classique et les genres populaires comme l'horreur ou le fantastique, un principe qu'il a érigé en marque de fabrique avec ses romans mash-up. Sa collaboration avec Tim Burton, qui produit l'adaptation cinématographique d'Abraham Lincoln, Vampire Hunter avant de lui confier l'écriture de Dark Shadows, a considérablement influencé la suite de sa carrière hollywoodienne. Il revendique également une fascination durable pour l'histoire américaine et ses figures les plus mythifiées, qu'il aime détourner avec un humour noir assumé.
N'ayant jamais réalisé de long métrage à ce jour, Seth Grahame-Smith s'exprime avant tout comme scénariste et producteur, où son style se caractérise par un goût prononcé pour le mélange des genres et l'humour noir appliqué à des figures ou récits classiques. Son écriture privilégie des concepts hauts en couleur, capables de se résumer en une phrase accrocheuse, qu'il s'agisse de vampires infiltrés dans la biographie d'un président américain ou de zombies surgissant dans l'Angleterre de Jane Austen.
Aucune récompense cinématographique majeure n'est à ce jour documentée pour Seth Grahame-Smith en tant que réalisateur, son parcours dans l'industrie s'étant construit essentiellement autour de son succès littéraire et de son activité de scénariste et de producteur pour des franchises à grand succès commercial comme Beetlejuice Beetlejuice ou The Lego Batman Movie.
Seth Grahame-Smith entretient une collaboration de longue date avec le producteur David Katzenberg, avec lequel il a cofondé la société Katzsmith Productions. Il a également travaillé à plusieurs reprises avec le réalisateur Tim Burton, d'abord sur Dark Shadows puis sur Beetlejuice Beetlejuice, pour lequel il fournit l'histoire originale du scénario.
Le détournement horrifique ou fantastique de figures et de récits classiques, qu'il s'agisse de la littérature anglaise ou de l'histoire américaine, constitue le fil conducteur le plus identifiable du travail de Seth Grahame-Smith. L'humour noir, appliqué à des contextes historiques ou culturels a priori sérieux, structure également une large partie de son écriture, aussi bien littéraire que cinématographique.