Né en 1961 à Abéché, au Tchad, Mahamat-Saleh Haroun voit son premier film à huit ans, expérience qui le marque durablement. En 1980, en pleine guerre civile, il est grièvement blessé et contraint de fuir vers le Cameroun voisin, puis s'exile en France, où il étudie au Conservatoire libre du cinéma français avant de se tourner vers le journalisme à l'IUT de Bordeaux, gage de sécurité financière. Il réalise plusieurs courts métrages dans les années 1990, dont Maral Tanié (1994), avant de signer son premier long métrage, Bye Bye Africa (1999), qui lui vaut le prix du meilleur premier film à la Mostra de Venise et fait de lui le premier réalisateur tchadien de l'histoire du cinéma. Suivent Abouna (2002), récompensé de la meilleure image au FESPACO, puis Daratt, saison sèche (2006), Grand Prix du jury à la Mostra de Venise. En 2010, Un homme qui crie, quatrième long métrage tourné en décors réels à N'Djamena, est sélectionné en compétition officielle pour la Palme d'or au Festival de Cannes et y remporte le Prix du jury, faisant de lui le premier cinéaste d'Afrique subsaharienne distingué à ce niveau à Cannes. Il revient en compétition cannoise avec Grigris (2013) puis Lingui, les liens sacrés (2021). En 2016, il présente à Cannes le documentaire Hissein Habré, une tragédie tchadienne, qui donne la parole aux victimes du régime de l'ancien dictateur tchadien. Il a par ailleurs été ministre du Développement touristique, de la Culture et de l'Artisanat du Tchad, de février 2017 à février 2018.
Haroun conçoit son cinéma comme une conscience métaphorique ancrée dans le réel, orientant son travail avec les acteurs vers une expression au plus proche du quotidien, allant parfois jusqu'à leur communiquer leurs répliques sans qu'ils connaissent la réponse de leur partenaire, pour préserver un effet de surprise et d'authenticité.
Un homme qui crie a remporté le Prix du jury au Festival de Cannes 2010, une première pour un cinéaste d'Afrique subsaharienne à ce niveau de compétition. Bye Bye Africa a reçu le prix du meilleur premier film à la Mostra de Venise et Daratt, saison sèche le Grand Prix du jury du même festival.
Son œuvre revient sans cesse sur les déchirures de son pays natal, la guerre civile et ses conséquences sur la filiation, en particulier la relation entre pères et fils, ainsi que sur les effets de la mondialisation sur les sociétés africaines fragilisées.