Né le 30 décembre 1981 à Rome, petit-fils du grand cinéaste Vittorio De Sica et fils du compositeur Manuel De Sica et de la productrice Tilde Corsi, Andrea De Sica grandit dans une famille emblématique du cinéma italien, entre son oncle l'acteur et réalisateur Christian De Sica et son cousin Brando De Sica, également cinéaste. Il collabore adolescent comme assistant bénévole sur le tournage de The Dreamers de Bernardo Bertolucci, puis comme assistant réalisateur sur La Fenêtre d'en face de Ferzan Özpetek en 2003 et Vento di terra de Vincenzo Marra en 2004. Après des études de philosophie à l'université Roma Tre, il obtient en 2009 son diplôme de réalisation au Centro Sperimentale di Cinematografia, puis collabore en 2010 avec Daniele Vicari sur le documentaire Foschia pesci Africa sonno nausea e fantasia. Il signe en 2017 son premier long métrage, I figli della notte, présenté au Festival de Turin et dédié à la mémoire de son père Manuel, disparu en 2014 avant d'avoir pu en composer la musique, qu'Andrea compose alors lui-même. Il réalise ensuite la série Netflix Baby entre 2018 et 2020 avec Anna Negri, avant de signer en 2021 son second long métrage, Non mi uccidere, avec Alice Pagani et Rocco Fasano.
Son héritage familial exceptionnel, entre son grand-père Vittorio De Sica, figure majeure du néoréalisme italien, et son père compositeur de bandes originales primées, façonne un rapport intime et parfois pesant au septième art dont il cherche à s'affranchir par une approche formelle personnelle. Il cite volontiers David Lynch et Marco Bellocchio parmi ses références cinéphiles, aux côtés bien sûr de son propre grand-père. La disparition de son père en 2014, avant l'achèvement de son premier long métrage, constitue un tournant décisif de son parcours, le poussant à composer lui-même la musique du film qui lui est dédié.
Andrea De Sica développe un cinéma intime et rebelle, explorant l'adolescence tourmentée, l'amour toxique et les dynamiques sociales contemporaines avec une rigueur intellectuelle et une attention maniaque au détail. Sur I figli della notte, il installe une atmosphère étrange et inquiétante au sein d'un pensionnat huppé, refusant la simple reconstitution réaliste au profit d'une tension plus onirique. Son travail sur la série Baby confirme sa capacité à transposer cette sensibilité formelle au format sériel, tout en conservant un regard sans concession sur la jeunesse contemporaine.
I figli della notte lui vaut en 2017 le Ruban d'argent du meilleur réalisateur débutant ainsi qu'une nomination au David di Donatello. Non mi uccidere obtient en 2021 quatre nominations aux Nastri d'argento, dont celle du meilleur film. En 2023, il siège au jury du prix Venise Opéra Prima Luigi De Laurentiis à la Mostra de Venise.
Il collabore avec la réalisatrice Anna Negri sur la série Baby. Il retrouve également des producteurs et techniciens proches de sa famille, ayant lui-même supervisé en 2024 la restauration en 4K de films de son grand-père Vittorio De Sica, et produit le documentaire Vittorio De Sica, la vita in scena, réalisé par Francesco Zippel et présenté à Cannes Classics.
L'adolescence tourmentée et la difficulté à trouver sa place dans un cadre social contraignant, au cœur de I figli della notte, structurent l'essentiel de son œuvre. L'amour toxique et les dynamiques de pouvoir au sein des relations intimes, explorés dans Non mi uccidere, traversent également son travail. La mémoire familiale et l'héritage d'une dynastie cinématographique prestigieuse, qu'il interroge sans jamais s'y réduire, complètent enfin sa signature de cinéaste.