Née Adrienne Levine le 24 juin 1966 dans le Queens, à New York, Adrienne Shelly étudie la production cinématographique à l'université de Boston avant de quitter ses études en troisième année pour s'installer à Manhattan et se lancer dans le cinéma indépendant. Elle se fait d'abord connaître comme actrice grâce au réalisateur Hal Hartley, qui la dirige dans The Unbelievable Truth (1989) puis dans Trust (1990), deux succès du cinéma indépendant américain. Elle passe ensuite à l'écriture et à la réalisation avec I'll Take You There (1999), avant de signer en 2006 son film le plus abouti, Waitress, comédie dramatique qu'elle écrit, réalise et dans laquelle elle joue aux côtés de Keri Russell, Cheryl Hines et Nathan Fillion. Le 1er novembre 2006, alors que le film venait d'être accepté au Festival de Sundance, Adrienne Shelly est retrouvée morte dans l'appartement qui lui servait de bureau à Manhattan ; l'enquête établira qu'il s'agit d'un meurtre plutôt que du suicide initialement supposé. Waitress sort en salles à titre posthume en 2007 et connaît un grand succès critique et public, avant d'être adapté en comédie musicale à Broadway en 2016. Son mari, Andy Ostroy, crée en sa mémoire la Fondation Adrienne Shelly, dédiée au soutien des réalisatrices.
Son cinéma mêle une tonalité douce-amère, oscillant entre humour et mélancolie, avec des personnages féminins en quête d'émancipation face à des vies contraintes, portés par des dialogues ciselés hérités de son expérience d'actrice.
Son œuvre s'attache à des figures féminines cherchant à se réinventer malgré des circonstances de vie difficiles, souvent traitées avec un mélange caractéristique de tendresse et de gravité.