Pour prouver à Jules César la grandeur de la civilisation égyptienne, la reine Cléopâtre parie qu'elle fera construire un somptueux palais en plein désert en seulement trois mois. L'architecte Numérobis, chargé du projet, se rend en Gaule pour demander l'aide de son vieil ami le druide Panoramix, détenteur du secret de la potion magique. Accompagné d'Astérix et Obélix, il rejoint l'Égypte où il devra déjouer les manigances de son rival jaloux Amonbofis et des légions romaines de César, bien décidés à faire échouer le chantier. Si Numérobis échoue, il sera jeté aux crocodiles sacrés.
Mission Cléopâtre est l'adaptation de l'album Astérix et Cléopâtre de René Goscinny et Albert Uderzo, paru en 1965, et constitue le deuxième film de la saga au cinéma après le succès critique et commercial de son premier long métrage Didier, qui avait valu à Alain Chabat le César de la meilleure première œuvre. C'est le producteur Claude Berri qui a eu l'idée de proposer directement cet album à Chabat, jugeant qu'avec ses décors et costumes somptueux inspirés du péplum Cléopâtre de Joseph Mankiewicz, il s'agissait de l'album le plus cinématographique de la saga. Chabat a écrit, réalisé et interprété lui-même le rôle de Jules César, s'entourant d'un casting pléthorique mêlant humoristes issus des Nuls et grandes figures du cinéma français comme Gérard Depardieu et Monica Bellucci. Le tournage s'est déroulé du 23 août 2000 au début du mois de février 2001, avec un budget record de 50,3 millions d'euros pour l'époque, le plus élevé jamais atteint par une production française.
Le film a été accueilli avec un enthousiasme quasi unanime par la critique française, saluée comme la meilleure adaptation d'Astérix au cinéma, portée par des dialogues cultes et un humour hérité à la fois de la bande dessinée originale et de l'univers des Nuls. Les observateurs ont particulièrement salué la performance de l'ensemble du casting, notamment Jamel Debbouze en Numérobis et Édouard Baer en Otis, dont le monologue improvisé est devenu culte. Le public a réservé un accueil triomphal au film dès sa sortie en janvier 2002, celui-ci réunissant plus de 14,5 millions de spectateurs en France, le classant durablement parmi les plus grands succès du box-office français et faisant de lui, encore aujourd'hui, le quatrième film français le plus vu de tous les temps. Mission Cléopâtre n'a pas été distingué par de récompense cinématographique majeure de type César, mais son succès public phénoménal et son statut culte immédiat en ont fait une référence incontournable de la comédie française du début des années 2000.
Alain Chabat s'est vu proposer le projet directement par le producteur Claude Berri, convaincu que l'album Astérix et Cléopâtre, inspiré par le péplum hollywoodien de Joseph Mankiewicz, constituait la base la plus cinématographique de toute la bande dessinée. Le tournage, réalisé avec un budget record de 50,3 millions d'euros pour l'époque, s'est déroulé dans les studios d'Épinay, en forêt de Fontainebleau ainsi qu'à Malte, mobilisant jusqu'à deux mille figurants pour certaines scènes de chantier. Le réalisateur Luc Besson est venu filmer, en simple curieux, une journée de tournage particulièrement complexe impliquant deux mille figurants, une visite anecdotique confirmée par Alain Chabat lui-même en interview. La chanson du générique de fin, Mission Cleopatra, interprétée par Jamel Debbouze et le rappeur américain Snoop Dogg, a été acceptée par ce dernier sous l'insistance de ses propres enfants, fans inconditionnels de la bande dessinée.
Mission Cléopâtre tourne en dérision les logiques de pouvoir et de rivalité, qu'elles soient égyptiennes, romaines ou gauloises, à travers le prisme de l'amitié indéfectible entre Astérix, Obélix et leurs alliés. Le film aborde aussi, avec un humour très ancré dans son époque, les conditions de travail des ouvriers du chantier, en écho direct aux débats sur les trente-cinq heures alors en vigueur en France au moment de sa sortie.
Le titre Mission Cléopâtre désigne la mission confiée à Numérobis par la reine d'Égypte elle-même, celle de construire un palais somptueux en un temps record pour prouver à Jules César la grandeur de la civilisation égyptienne.
On peut naturellement rapprocher ce film des autres adaptations cinématographiques de la saga Astérix et Obélix, comme Astérix et Obélix contre César ou L'Empire du Milieu, ainsi que d'autres comédies françaises portées par l'univers des Nuls.