Gustave H., concierge légendaire et raffiné du Grand Budapest Hotel dans la République fictive de Zubrowka, se retrouve accusé du meurtre d'une richissime cliente dont il était très proche et à qui il était sur le point d'hériter d'un précieux tableau. Aidé de Zero, son jeune groom dévoué, il va fuir les autorités, traverser des paysages enneigés et affronter des vilains de la pire espèce pour prouver son innocence. L'histoire est racontée en une série d'emboîtements narratifs qui traversent plusieurs décennies. Un film à la fois farce burlesque, roman d'aventures et méditation mélancolique sur un monde européen disparu.