Malcolm, le fils de Big Momma, est maintenant agent du FBI. Lorsqu'une mission les amène à enquêter sur un trafic d'armes dans une école de filles, Malcolm doit se déguiser en Big Momma pour infiltrer l'établissement. Avec l'aide de son père, ils vivent une aventure hilarante entre quiproquos et liens qui se créent avec la famille de leur cible.